近日，大连化物所生物技术研究部合成微生物学研究组（1823组）周雍进研究员团队在构建高效细胞工厂方面取得新进展。研究团队以酿酒酵母为宿主，通过寿命改造提高了细胞在发酵过程的活力，结合代谢工程改造，提升了香紫苏醇的合成效率。
香紫苏醇是一种来源于香紫苏的二萜醇类化合物，在医药和农药领域具有重要的生物活性，且是合成高级香料降龙涎醚的主要原料。研究团队前期通过全局调控中心代谢途径，将香紫苏醇产量提升至11 g/L（Metab. Eng.，2023）。然而，在长期的补料分批发酵过程中，细胞老化和有毒代谢物积累所引起的代谢应激反应，限制了细胞的生产性能。因此，通过提高酵母的寿命，有望提升细胞生物合成能力。
在本研究中，团队以高产香紫苏醇的底盘菌株为基础，从营养感知、线粒体自噬、蛋白质稳定性和基因组稳定性四个方面，系统改造了其细胞寿命。结果表明，在弱化营养感知的同时增强线粒体自噬，并结合代谢途径优化，可使香紫苏醇产量提升至25.9 g/L。组学分析显示，该策略通过延长细胞寿命和调控代谢基因的表达，增强了中心代谢通量和细胞鲁棒性，从而提升了细胞在生长后期的产物合成效率。此外，该寿命改造策略同样有利于倍半萜和酚酸类化合物的生物合成，表明该策略具有一定的普适性，为构建高效细胞工厂提供新策略和理论指导。相关技术已获专利授权并实现成果转化，具备百吨级香料年产能。
相关研究成果以“Engineering chronological life span toward a robust yeast cell factory”为题，于近日发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）上。该工作的共同第一作者是大连化物所1823组访问学者吴祖林和1823组高教琪副研究员。该工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院国际合作基金、辽宁滨海实验室等项目的资助。
